Az immunrendszer teljes tumorölő potenciálját felszabadítja a kaliforniai Stanford Egyetem kutatói által kidolgozott kombinált immunstimuláns kezelés. A daganat által rájuk kényszerített bénulásból magukhoz térítve az immunsejtek úgy söprik ki a daganatot és annak áttéteit a szervezetből, mintha egy vírusfertőzést számolnának fel. Szellemi atyja, Ronald Levy szerint az egyelőre csak egerekben kipróbált eljárás elvben bármilyen daganattípus kezelésére alkalmas lehet, és a klinikai próbák már 2018 vége felé megkezdődhetnek. Tátrai Péter biológus élvezetes, közérthető írásában részletesen elemzi az év elején bejelentett, nagy szakmai és sajtóvisszhangot keltett eredményt.
„Áttörést hozhat a rák gyógyításában” – annyiszor olvastuk-hallottuk már ezt a frázist, hogy nehéz hiteles szavakat találni, amikor úgy tűnik, valóban áttörés körvonalazódik a daganatok kezelésében. Márpedig ha a Stanford Egyetem kutatóinak 2018. január 31-én a Science Translational Medicine-ben közölt egérkísérletes eredményei emberben is megismételhetőek lesznek – és az előzetes jelek biztatóak erre nézve –, az túlzás nélkül új fejezetet nyithat az onkológiában.
A Ronald Levy laboratóriumában kidolgozott immunterápiás eljárás során két immunstimuláns parányi mennyiségét közvetlenül a daganatba fecskendezték, amivel aktivizálták a daganatba beférkőzött, de ott támadásképtelen állapotba került immunsejteket. Az aktivizálás nyomán kialakuló immunválasz nemcsak a megcélzott daganatot pusztította el, de a szervezet bármely más pontján található azonos típusú daganatokat is, sőt, megakadályozta vagy lefékezte az ugyanilyen daganatok későbbi kialakulását.
Egy olyan eljárás, amely maradéktalanul elpusztítja az elsődleges daganatot és annak áttéteit egyaránt, és még a tumor kiújulásának is elejét veszi, elérhető közelségbe hozza azt a mindig is áhított célt, hogy a rákra elkerülhetetlen végzet helyett kordában tartható krónikus betegségként gondolhassunk. Ráadásul – ellentétben még a modern célzott daganatterápiás szerekkel is, amelyek egy meghatározott molekuláris célpont támadásával legfeljebb a daganatok körülírt csoportjait támadhatják – az immunterápiának ez a formája elvben bármilyen daganattal szemben alkalmazható. „Nem hiszem, hogy bármi is behatárolná a módszerünkkel potenciálisan kezelhető tumortípusok körét, feltéve, hogy az immunrendszer sejtjei be tudnak hatolni a daganatba” – nyilatkozta a cikk kapcsán a tumor-immunterápia apostolaként számon tartott Levy, aki az 1980-as évek óta megkerülhetetlen alakja e kutatási területnek, és kulcsszerepet játszott az egyik első törzskönyvezett rákellenes ellenanyag, a rituximab koncepciójának kidolgozásában.
Az immuno-onkológia úttörője: William Coley
Az a gondolat, hogy az immunrendszert a daganatok ellen lehetne fordítani, nem újkeletű: William Bradley Coley amerikai sebész 1891-ben publikálta híres kísérletsorozatának eredményeit, melyben rákbetegekbe eleinte élő, utóbb elölt baktériumokat fecskendezett, azt remélve, hogy az így felszított immunválasz mintegy oldalcsapásként a daganatot is elpusztítja majd. Elméletét azokra a korábbi sporadikus, ám hitelesen dokumentált esetekre alapozta, melyekben magas lázzal járó orbánc-fertőzésen átesett rákbetegek váratlan módon felgyógyultak daganatukból. Először saját kórházának archívumában kutakodva akadt egy ilyen esettanulmányra, majd ezen fellelkesülve tovább keresett, és egyebek között más orvos-úttörők – így Robert Koch, Louis Pasteur és Emil von Behring – feljegyzéseiben is talált példákat a Streptococcus pyogenes baktérium okozta orbánc és a spontán daganatfelszívódás kapcsolatára. Bár Coley történelmi esetekre nem hivatkozott, a daganatok fertőzéssel való kezelése valójában az ókori Egyiptomtól a középkoron át a 18-19. századi orvoslásig bevett gyakorlat volt, s például konkrétan az orbánc és a rákgyógyulás összefüggését – gyakorló orvosi minőségében – maga Anton Csehov is megemlítette.
Noha Coley néhány betegével látványos sikereket ért el, eredményeit nehéz volt értelmezni és reprodukálni. A baktériumkészítmény beadásával járó többletkockázat, s nem utolsó sorban a lehetséges hatásmechanizmus ismeretének teljes hiánya végül eltántorította korának orvosait a „Coley-toxinok” általános alkalmazásától, így a műtéti kimetszés és az ekkortájt tért hódító röntgen-besugárzás kombinációja került a korai 20. század onkológiai praxisának fősodrába.
Az immunőrjárat-elmélet és a modern immunterápia hajnala
Coley közleményétől számítva pontosan száz évet, 1991-ig kellett várni az első immun-onkoterápiás eljárás, az interleukin-2-kezelés gyógyszerhatósági elfogadásáig; ennyi ideig tartott, míg sikerült az immunrendszer és a rák kapcsolatának alapjait tisztázni, és az immunválasz erejét ellenőrzött módon szembefordítani a daganatokkal. Több évtizedes viszonylagos feledés után a modern onkoimmunológia korszakát az immunőrjárat (immunosurveillance) Lewis Thomas és Frank Macfarlane Burnet nevéhez köthető elmélete nyitotta meg 1957-ben. Az elmélet szerint a daganatos elfajulás jóval közönségesebb esemény, mint ahogy a ténylegesen kifejlődő daganatok gyakoriságából vélhetnénk: szervezetünkben szinte folyamatosan keletkeznek potenciálisan rákos sejtek, ám ezeket a kezdeményeket az immunrendszer testidegenként ismeri fel és elpusztítja, ezzel csírájában elfojtva a kóros sejtburjánzást. „Egyáltalán nem elképzelhetetlen, hogy tumorsejtek apró csoportosulásai alakuljanak ki, amelyek új antigén-sajátosságokkal bíróként hatékony immunválaszt váltanak ki, és eltűnnek anélkül, hogy létezésükről klinikai jelt adtak volna” – fogalmazott 1970-es összefoglaló könyvében Burnet.
Frank Macfarlane Burnet a laboratóriumában Forrás: Wikimedia Commons
A koncepció hátterében Burnetnek az a felismerése állt, hogy az emberi immunrendszer nemcsak az idegent – értsd: más fajokból, vagy fajunk másik egyedeiből származó molekuláris struktúrákat –, de a megváltozott sajátot is antigénként, vagyis immunválasz által elpusztítandóként ismeri fel. Burnet megsejtette – bár kísérletesen még nem tudta bizonyítani –, hogy az immunrendszer az embrionális fejlődés során tanulja meg felismerni a saját struktúrákat, s amivel e kritikus periódus alatt nem találkozott, azt a későbbiekben nem-sajátnak, tehát antigénnek tekinti. Az ausztrál kutató, akit az „immunológiai saját” lényegének megragadásáért 1960-ban orvosi Nobel-díjjal tüntettek ki, szintén zseniálisan érzett rá arra, hogy a rákos sejtek immunológiai identitása megváltozik, holott ennek molekuláris biológiai okairól még nem lehettek ismeretei.
A tumorellenes immunitás szereplői
Azóta jól tudjuk, hogy a daganatos elfajulás kiváltó oka a sejtek szintjén az örökítőanyag hol pontszerű, hol kiterjedt átrendeződésekkel járó megváltozása – mutációja –, s e mutációk rendszerint megváltozott szerkezetű fehérjéket eredményeznek. Azt is tudjuk már, hogy magvas sejtjeinkben működik egy olyan mechanizmus, melynek révén a sejtek folyamatosan „kiteszik a kirakatba” a bennük képződő fehérjék összetördelt mintáit, s ezzel mintegy tájékoztatják a környezetüket fehérjekészletük állapotáról. Ha egy sejtbe vírus férkőzik, amely a sejtet saját fejérjéinek termelésére kényszeríti, e vírusfehérjék töredékei óhatatlanul kikerülnek a sejtfelszín I-es típusú MHC fehérjének (röviden MHCI-nek) nevezett hirdetőtábláira, s árulkodó jelként bélyegzik meg a sejtet az immunrendszer számára. Hasonlóképp, ha egy sejt DNS-e mutációkat szenved, s ezzel a sejt a rákos elfajulás útjára lép, tervét nem tarthatja egészen titokban, mert a „megváltozott saját” fehérjék töredékei a felszínre kihelyeződve hűen tudósítják az immunrendszert a benti történésekről. Azt a vírusfertőzött vagy rákos sejtet pedig, amely az MHCI és a rajta bemutatott fehérjetöredékek visszatartásával leplezné a benne zajló turpisságot – és ezzel a trükkel mind a vírusfertőzött, mind a rákos sejtek meg szoktak próbálkozni –, épp feltűnő némasága fogja gyanússá tenni és elárulni az immunrendszernek.
Az MHCI fehérjével társított vírusos vagy daganatos antigének felismeréséért, és az ilyen jelzést hordozó sejtek elpusztításáért elsősorban a T-limfociták (nyiroksejtek) közé tartozó citotoxikus vagy sejtölő T-sejtek felelősek. A T-limfociták egy másik csoportja, a segítő T-sejtek a kórokozókat és a széteső sejtek törmelékeit bekebelező falósejtekkel létesítenek kapcsolatot, és aktiválódva olyan serkentő jelmolekulákat, ún. citokineket termelnek, amelyek szükségesek a sejtölő T-sejtek támadásba lendítéséhez. A sejtölő és segítő T-sejteket együttesen végrehajtó vagy effektor T-sejteknek nevezik, mert az ő összehangolt működésük szükséges az immunválasz kivitelezéséhez, míg az eltérő sajátságokkal rendelkező szabályozó vagy regulátor T-sejtek feladata az előbbiek féken tartása: az immunválasz leszabályozása, illetve a saját szövetek károsításának megakadályozása. Ezzel párhuzamosan a sejtölő T-sejtekhez hasonló funkciójú, ám az ún. veleszületett immunrendszer körébe tartozó, ezért antigén-specifikus receptorral nem rendelkező természetes ölősejtek (natural killer vagy NK sejtek) a gyanúsan hallgatag, MHCI-bemutatásban nem jeleskedő sejtek lefülelésében és kivégzésében tevékenyek.
cikk folytatása:
https://mta.hu/tudomany_hirei/a-felebresztett-immunrendszer-kisopri-a-daganatot-108737?fbclid=IwAR30FC1vsGH03K8I4IbD3cG04QQLoqx-MbTRuNLqMjwlNk_l_YkFnwmHfTQ
Comments